2018-05-28
万物自有开端，GMP的开端是SM。
SM全称是起始物料(Starting Material), 为了区别一般试剂溶剂催化剂，SM得是构成原料药(API)的主要结构。 SM的官方定义为： As stated in ICH Q7, the API starting material is “A raw material, intermediate, or an API that is used in the production of an API and that is incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API.” (The same concept is also described in section 5.1 of ICH Q11).
在城市自来水的生产中，天然水的来源各不相同，天上地下，山川湖泊，自由不拘。一旦进入到城市自来水系统，自由不拘的水成了源水，被保护或者被安置在水库中，在水厂中通过一系列标准化的水处理过程，去芜存菁，成为奔流在千家万户管道中的自来水。
SM如同这水库中的源水，符合一定的质量标准，但出生自由，变异也大。在入GMP药厂后，SM要进入到截然不同的受控道路，步步为营，通过GMP的锤炼，履行合成原料药的使命。
而SM的选择，历来是风险与成本相互角力的焦点。越靠近原料药，管理成本越低，GMP辖区小，违反GMP的几率也稍底。但后者其实是个悖论，GMP的初衷是控制减少质量风险，越靠近API的物料作为SM，引入的变异越大，对API的风险反而更大。
于是在ICHQ11中，官方给出了几条确定起始物料的原则，核心是充分考虑风险的传导。然而即使顺着这几条大原则，仍然是很难判断，必须要用市售物料吗， 如果是CMO来源的物料需要如何做合理性说明？
这时让我们去到终点，看看到底是什么影响着原料药的最终质量？ 影响原料药质量的至少有：工艺能力，检测能力，和对产品合成、杂质来源去向等过程的知识。 假设有两家工厂，A工厂的工艺能力能够点石成金，容纳变异巨大的物料，去除各种杂质，或者检测能全知全能的测出未知杂质，亦或对每一个杂质的来路和去向了若指掌；B工厂的工艺只能用于高纯物料，检测方法无法检出未知物质，那么即使A与B厂的化学合成路径一直, SM的选择也可是不同的。
原料药前2步或者3步作为起始物料，已成为逝去的时光。 在没有绝对准绳下，除了向外追问SM的标准，不如也向内看看，梳理下内部的工艺能力，检测以及认知水平，结合成本、风险以及供应稳定性等综合考虑。这样的评估过程以及数据产出恰好回答了官方将会提的问题–“请解释SM的设定的合理性”。
如果我们很幸运的用了有其他商业用途且非定制的市售物料作为SM，一般情况下，我们只需要根据自身的工艺能力，证明设定的起始物料质量标准符合既定的用途，而无需进行SM选择的合理性说明。而现在更多的情况则不那么幸运，起始物料生而为卿，非市售且也无其他用途。这个时候除了对起始物料质量指标进行解释外，也需要解释为什么SM偏偏是它，而不是更前面一步？
为什么偏偏是它呢？这个问题可以转为，为什么从它开始需要纳入全受控的过程呢？最主要的原因是从它出发，下游产生的杂质成为了最终API中的各种已知和未知杂质，为了保证API杂质谱的稳定性，过程要受控。 再反转一下问题，为什么它的前一步可以不纳入GMP的受控状态呢？因为下游的工艺或者检测有能力承受前一步一定范围的变异，使变异不会影响API的杂质谱。
如何找出它？可以用人为添加相关杂质的方法，测试工艺与检测的承压能力–也就是添加回收试验。数据可用来回答ICHQ11的要求：
如果现有条件实在无法了解全部的信息或者产出数据怎么办？我们可以再回到本源，想一想GMP的意义，于是我们可以考虑延长SM缓解风险，或者选择符合GMP条件的上游供应商。
选择好起点不易，证明它的合理性更难，确认SM是个在不确定性中依据假设、验证、数据、知识和能力做出决策的过程。SM是GMP的起点，也是理解GMP的一个角度。
Reference： ICH Q11